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MEDIZIN
Multiples Myelom
Next Generation Sequencing zur Detektion der Minimal Residual Disease beim Multiplem Myelom
Knochenmarkausstrich bei multiplem Myelom /KGH-Wikipedia
Auf dieser Seite bereiten wir einen Spezialbereich zum Thema Multiples Myelom vor, mit dem wir uns augenblicklich beschäftigen.
In nächster Zeit planen wir hier einen ausführlichen Patientenbericht zu dem Thema einzustellen.
Weitere Informationen zu dem Thema finden Sie dann in der Folge in unserem Verlagskatalog in der Abteilung Medizin.
Wenn Sie uns selbst etwas zu diesem Thema schreiben möchten, verwenden Sie bitte die E-Mail thomaswaldkircher@mediasohg.com
Über die neuesten Erkenntnisse zu Diagnostik und Therapiemöglichkeiten des Multiplen Myeloms klärt in diesem Vortrag Univ.-Prof. Dr. Heinz Ludwig, emeritierter Vorstand der I. Medizinischen Abteilung für Onkologie und Hämatologie am Wilhelminenspital Wien, auf.
Das Multiple Myelom ist eine hochkomplexe Krankheit. Sie betrifft nicht nur das Blutbild, sondern auch die Organe und die Knochen. In diesem Video sprechen wir mit Privatdozentin Frau Dr. Giesen über das Multiple Myelom. Sie ist Oberärztin der Hämatologie und Onkologie am Robert-Bosch-Krankenhaus in Stuttgart.
Im Rahmen der Cancer Academy des Comprehensive Cancer Center Zürich (CCCZ) informiert Sie das Zentrum für Hämatologische Neoplasien über die Früherkennung, Diagnose und Behandlung des Multiplen Myeloms. Die Veranstaltung fand am 20. Oktober 2022 statt.
Begrüssung, Vorstellung und
aktuelle Diagnostik und Therapie
Alexandre Theocharides, PD Dr. med., Oberarzt meV, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Universitätsspital Zürich.
Neue Therapien, Klinische Studien Rouven Müller, Dr. med., Oberarzt meV, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, Universtitätsspital Zürich.
Pflegesprechstunden und supportive Beratung
Anna Götz, Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie, USZ: Pflegesprechstunden und supportive Beratung
Arbeitstext "Multiples Myelom" - In der Folge geben wir untenstehend den Artikel zum Thema "Multiples Myelom" von der Seite Doccheck.com wieder. Die Wiedergabe auf dieser Seite dient der Weitergabe dieses Wissens, wie dies von Docceck.com ausdrücklich erlaubt ist. Sie erfolgt unter den Rahmenbedingungen der Namensnennung - Nicht-kommerziell - Weitergabe unter gleichen Bedingungen 3.0 Unported ("CC BY-NC-SA 3.0").
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1. Definition
Das Multiple Myelom, kurz MM, ist eine maligne Erkrankung, die zu den B-Zell-Lymphomen gerechnet wird. Sie ist durch eine monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert. In der Folge kommt es zu einer vermehrten Produktion kompletter oder inkompletter Immunglobuline, die als Paraproteine bezeichnet werden. Die genaue Ätiologie ist bislang (2020) unklar. Nach WHO-Definition lautet die Bezeichnung Plasmazellmyelom.
2. ICD-10-Codes
C90.-: Plasmozytom und bösartige Plasmazellen-Neubildungen
-
C90.0-: Multiples Myelom
-
C90.1-: Plasmazellenleukämien
-
C90.2-: Extramedulläres Plasmozytom
-
C90.3-: Solitäres Plasmozytom
3. Epidemiologie
Das multiple Myelom ist die häufigste maligne Neoplasie von Knochen bzw. Knochenmark. Die jährliche Inzidenz beträgt in Deutschland ca. 8 pro 100.000. Das mediane Erkrankungsalter bei Diagnosestellung liegt bei > 70 Jahren.
4. Pathophysiologie
Ausgehend von einem maligne transformierten Plasmazellklon kommt es zur destruktiven Ausbreitung des Zellklons in den Knochen. Dabei werden im Knochenmark die für die Hämatopoese verantwortlichen Stammzellen in wechselnd starkem Ausmaß verdrängt. Die maligne transformierten Plasmazellen bilden ein monoklonales Immunglobulin - in 80% der Fälle handelt es sich dabei um ein vollständiges Immunglobulin, in 20% um inkomplette Immunglobuline, die sogenannten freien Leichtketten. Die häufigsten Immunglobulin-Klassen sind IgG und IgA, wohingegen IgD, IgE und IgM deutlich seltener gebildet werden. Inkomplette Immunglobuline können vom Typ kappa oder lambda sein.
Durch die Myelomzellen im Knochen kommt es zu einer Hemmung von Osteoblasten und überwiegender Osteoklastenaktivität, die den Knochen in der Umgebung des Myelomherds auflöst. Nicht alle Myelompatienten zeigen Osteolysen. Bei den Patienten mit Osteolysen zeigt sich jedoch als Korrelat eine erhöhte Expression bestimmter Gene (z.B. RANKL-Gen).
5. Einteilung
5.1. ...nach Immunglobulinen
Beim multiplen Myelom kann eine Einteilung nach der Form der sezernierten Immunglobuline vorgenommen werden.
-
IgG-bildende Myelome: am häufigsten, etwa 50 %
-
IgA-bildende Myelome: etwa 25 %
-
Leichtkettenmyelome: Myelome mit ausschließlicher Produktion freier Leichtketten (Bence-Jones-Proteine), etwa 20-25 %
-
IgD-bildendes multiples Myelom: selten, etwa 1 %
Freie Leichtketten sind auch bei bis zu 75 % aller Patienten mit einem intakten Immunglobulin (wie IgG oder IgA) nachweisbar.
Weiterhin kommen in seltenen Fällen auch asekretorische Multiple Myelome vor.
5.2. ...nach Lokalisation
Nach der Lokalisation und Anzahl der Lymphomläsionen kann das solitäre Plasmozytom vom multipel lokalisierten bzw. disseminierten Multiplen Myelom unterschieden werden. Ein solitäres Plasmozytom ist hierbei prognostisch günstiger einzuordnen. Lokalisierte Formen finden sich häufig in der Lunge, dem Gastrointestinaltrakt oder dem Nasopharynx.
5.3. ...nach Verlauf
Weiterhin kann nach dem Verlauf der Erkrankung das häufige Verlaufsmuster eines progredienten multiplen Myeloms vom Smouldering Myelom (ca. 10 % der Fälle) mit langsamem Verlauf und wenig Komplikationen unterschieden werden.
5.4. Sonderformen
Sonderformen des multiplen Myeloms sind das osteosklerotische Myelom mit dem POEMS-Syndrom und die AL-Amyloidose.
6. Klinik
Symptomatisch ist das multiple Myelom häufig schwer einzuordnen. Symptomkonstellationen können unter anderem umfassen:
-
Muskuloskelettale Schmerzen und Beschwerden (Rückenschmerz, Schulterschmerz etc. bei Osteolysen)
-
Infektanfälligkeit (bei funktionellem Antikörpermangel)
-
Müdigkeit, Leistungsknick
Wird eine rechtzeitige Diagnose aus verschiedenen Gründen verschleppt, können unter Umständen erst vielfältige Komplikationen der unbehandelten Erkrankung zur Diagnosestellung führen:
-
Panzytopenie (verdrängendes Wachstum)
-
Spontanfrakturen bzw. pathologische Frakturen ohne adäquates Trauma (Osteolysen)
-
Nephrotisches Syndrom bei fortgeschrittener Amyloidose der Nieren, eventuell bereits mit Niereninsuffizienz
-
Hyperkalzämie (u.U. mit Nephrokalzinose)
-
Hyperurikämie (erhöhter Zellumsatz)
-
Polyneuropathie durch die zirkulierenden Paraproteine
-
Organvergrößerungen bei Amyloidose
-
Hämorrhagische Diathese, bei der die defekten Antikörper die Blutgerinnung durch Bindung von Gerinnungsfaktoren beeinträchtigen.
Die Komplikationen sind in der Regel Folgen:
-
der Osteolysen (Hyperkalzämie, Frakturen etc.)
-
einer ausgeprägten Amyloidose (Typ AL), die im Rahmen der pathologischen Proteinsekretion entsteht
-
der Sekretion von Paraproteinen
Patienten mit Multiplem Myelom weisen ein erhöhtes Risiko zur Ausbildung weiterer maligner Neoplasien auf, insbesondere das Risiko für die Entwicklung einer AML ist erhöht. Selten geht ein Multiples Myelom in eine Plasmazellenleukämie mit aggressivem Verlauf und schlechter Prognose über.
7. Diagnostik
Ein erster Verdacht ergibt sich häufig aus einem auffälligen Befund der Serumelektrophorese, die durch eine Immunfixationselektrophorese des Serums und die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum zu ergänzen ist. In vielen Fällen kann auch die Symptomatik ein Hinweis auf das Vorliegen eines Multiplen Myeloms sein, oft sind symptomatische Osteolysen ein erstes Anzeichen. Die Diagnose wird in Zusammenschau der Befunde aus der Labormedizin und Radiologie gestellt. Eine Sicherung erfolgt durch Knochenmarksbiopsie.
7.1. Diagnosekriterien
Die Kriterien für ein symptomatisches Multiples Myelom in Abgrenzung zum Smouldering Myelom und zur monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) sind:
Plasmazellen im Knochenmark > 10 %
und/odermonoklonale Immunglobuline bzw. freie Leichtketten im Serum oder im Urin nachweisbar
undEndorganschäden nachweisbar (SLiM-CRAB-Kriterien)
oder
Plasmazellen im Knochenmark > 60 %
oderabnormaler freier Leichtketten-Quotient > 100 und betroffene Leichtkette ≥ 100 mg/l
oder> 1 Herdbefund im MRT
Ein solitäres Plasmozytom gilt als gesichert, wenn folgende Kriterien vorliegen:
Plasmazellen im Knochenmark < 10 %
undsinguläre Knochenmanifestation im MRT oder CT
undhistologischer Nachweis klonaler Plasmazellen
7.2. Labordiagnostik
7.2.1. Serumelektrophorese
Häufig findet sich bei Myelompatienten eine Erhöhung des Gesamteiweißes aufgrund einer erhöhten Produktion intakter Immunglobuline und/oder freier Leichtketten. In der Serumelektrophorese zeigt sich dann bei Vorhandensein von Paraproteinen ein M-Gradient in der γ-Fraktion. Dieser ist Ausdruck der monoklonalen Immunglobuline, die vom Plasmazellklon abgegeben werden.
Die Monoklonalität kann mittels Immunfixationselektrophorese bestätigt werden. Eine quantitative Messung der Immunglobuline sollte ebenfalls erfolgen, um eine Stadieneinteilung vornehmen zu können. Bei einer ausschließlichen Produktion freier Leichtketten fehlt unter Umständen ein M-Gradient, ebenso in seltenen Verläufen eines multiplen Myeloms ohne Sekretion von Paraproteinen.
7.2.2. Bestimmung freier Leichtketten
Der Nachweis freier Leichtketten gelingt nicht nur beim Leichtkettenmyelom, sondern in bis zu 75% der Fälle auch bei Myelomen mit Sekretion intakter Immunglobuline (wie z.B. IgG und IgA). Primär sollte der Nachweis im Serum durch eine nephelometrische bzw. turbidimetrischen Methode erfolgen. Deutlich erhöhte Konzentrationen freier Leichtketten lassen sich teilweise auch im Urin nachweisen. Man spricht dann von einer Bence-Jones-Proteinurie. Eine Bestimmung im Urin ist bei bestimmten Fragestellungen ebenfalls durch nephelometrische oder turbidimetrische Methoden möglich. Zu beachten ist, dass die Bence-Jones-Proteinurie nicht mit einem üblichen Urinteststreifen nachweisbar ist.
7.2.3. Blutsenkungsgeschwindigkeit
Die BSG ist beim Multiplen Myelom häufig, jedoch nicht immer, stark erhöht.
7.2.4. Hyperkalzämie
Bei etwa einem Drittel der Myelompatienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Hyperkalzämie. Diese verschärft sich mit zunehmender Niereninsuffizienz.
7.2.5. Blutbild
Im Blutbild ist häufig eine Anämie festzustellen, seltener auch eine Thrombozytopenie. Im Spätstadium der Erkrankung kann auch eine Panzytopenie auffallen (s.o.).
7.2.6. Sonstige Parameter
Zudem bestimmt man üblicherweise aus dem Serum die Nierenretentionsparameter (Kreatinin, GFR, Harnstoff), Gesamteiweiß und Albumin sowie die LDH.
7.3. Röntgendiagnostik
Im Rahmen der Röntgendiagnostik wird der Nachweis von Osteolysen angestrebt. Diese sind am häufigsten an Schädel ("Schrotschussschädel"), Rippen, Wirbelsäule, Femur, Humerus und Beckenknochen zu finden. Heutzutage (2021) wird in der Regel eine native Low-Dose-Computertomographie des ganzen Körpers angestrebt. Alternativ können gezielte Röntgenaufnahmen der betroffenen Knochen nach dem "Pariser Schema" angefertigt werden. Das Ganzkörper-Low-Dose-CT weist gegenüber dem Pariser Schema in Sensitivität und Spezifität eine Überlegenheit auf.[1] In einigen Fällen wird aufgrund der hohen Sensitivität auch ein Ganzkörper-MRT zum Nachweis von Osteolysen eingesetzt, die Untersuchungszeit ist dabei jedoch entsprechend lang.
Bei speziellen orthopädischen bzw. unfallchirurgischen Fragestellungen und der Frage nach extramedullären Herden können CT und MRT zum Einsatz kommen.
7.4. Knochenmarksdiagnostik
Eine Stanzbiopsie oder Aspiration von Knochenmark dient der zytologischen und histologischen Untersuchung. Dabei fällt ein multiples Myelom im Knochenmarksausstrich durch eine starke Vermehrung der Plasmazellen (> 15 % aller Zellen) auf. Zudem kann aus dem Material eine zytogenetische Untersuchung mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung erfolgen.
7.5. Szintigraphie
Da die Anreicherung der Tracer bei einer Skelettszintigraphie von den Osteoblasten abhängt, ist diese beim Multiplen Myelom oft falsch-negativ, da die Osteoblasten keine vermehrte Aktivität im Rahmen des Multiplen Myeloms haben.
7.6. Weitere diagnostische Optionen
Durch Bestimmung bestimmter Parameter aus dem Blut kann eine zunehmend genauere Verlaufsbeurteilung erfolgen. So korrelieren die Höhen von Beta-2-Mikroglobulin, Thymidinkinase und der bestimmbaren Paraproteine mit der Tumormasse (bestimmbar durch 3H-Thymidin-Einbaurate).
siehe auch: CRAB-Kriterien, freie Leichtketten
8. Stadieneinteilung
8.1. Revised ISS
Der Prognoseabschätzung wird das Revised International Staging System (Revised ISS) zugrundegelegt:
Stadium I
-
Beta-2-Mikroglobulin ≤ 3,5 mg/dl
-
Albumin ≥ 3,5 g/dl
-
Standardrisiko-Zytogenetik
-
LDH ≤ obere Norm
Stadium II
-
Zwischenstadium, in dem weder die Kriterien von Stadium I, noch von Stadium III vollständig erfüllt werden
Stadium III
-
Beta-2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/dl
-
Hochrisiko-Zytogenetik: del(17p), t(4;14), t(14;16)
-
LDH > obere Norm
8.2. Salmon and Durie
Die Klassifikation nach Salmon und Durie als Grundlage für die Therapieentscheidung gilt als veraltet, wird jedoch häufig noch mit angegeben:
Stadium I:
-
Hb-Wert > 10 g/dl
-
normwertiges Serumcalcium
-
maximal eine solitäre Osteolyse bei sonst unauffälligem Skelettbefund
-
Geringe Erhöhung der monoklonalen Immunglobuline
-
IgG < 5 g/dl
-
IgA < 3 g/dl
-
Bence-Jones < 4 g/24h
-
Stadium II
-
Zwischenstadium, in dem weder die Kriterien von Stadium I, noch von Stadium III vollständig erfüllt werden
Stadium III:
-
Hb-Wert < 8,5 g/dl
-
Hyperkalzämie
-
multiple Osteolysen bzw. fortgeschrittene Destruktionen
-
Hohe Konzentrationen der monoklonalen Immunglobuline:
-
IgG > 7 g/dl
-
IgA > 5 g/dl
-
Bence-Jones > 12 g/24h
-
9. Therapie
Die Indikation für eine Therapie ist bei erfüllten Diagnosekriterien grundsätzlich gegeben. Die Therapie des multiplen Myeloms ist interdisziplinär und multimodal. Der erfolgversprechendste Therapieansatz ist zurzeit eine autologe Stammzelltransplantation, wobei diese nicht bei allen Patienten erfolgen kann.[2] Grundsätzlich zielt die Therapie des multiplen Myeloms auf eine (partielle) Remission, einen Remissionserhalt bzw. eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit ab. Komplikationen sollten möglichst verhindert werden. Die Behandlung richtet sich deshalb u.a. nach der Symptomatik, dem Allgemeinzustand und den CRAB-Kriterien. Sind keine CRAB-Kriterien erfüllt, kann unter Umständen eine Active-Surveillance-Strategie verfolgt werden.
9.1. Chemotherapie und medikamentöse Therapie
Die Chemotherapie richtet sich nach dem Alter und Allgemeinzustand (AZ) des Patienten. Sie wird als Hochdosis-Chemotherapie ausgerichtet, wenn eine Knochenmarkstransplantation (s.u.) möglich ist. Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand und Alter über 75 Jahre werden dagegen weniger aggressive Therapieschemata verwendet. Ziel ist dabei eine weitgehende Remission. Als Remission wird ein Rückgang der Immunglobulinkonzentrationen und eine Reduktion der Knochenmarksplasmazellen um die Hälfte bezeichnet. Sie ist in der Regel mit einer weitgehenden Normalisierung der Laborparameter und einer symptomatischen Besserung des Patienten verbunden.
Auf der Suche nach neuen pharmakologischen Ansatzpunkten bei der Behandlung des multiplen Myeloms werden ständig neue Therapieregimes in Studien getestet. Früher wurde bei Patienten über 75 Jahre das Alexanian-Schema (Melphalan und Prednison) verwendet. Heute (2021) werden Bortezomib, Cyclophosphamid, Thalidomid, Lenalidomid oder Pomalidomid in Kombination mit Melphalan und einem Glukokortikoid (z.B. Dexamethason) eingesetzt.
Thalidomid kann bei bis zu einem Drittel der Patienten die Remission begünstigen. Bortezomib, ein Proteasom-Inhibitor kann bei ansonsten therapierefraktären Erkrankungsfällen die Progression verzögern. Weitere Proteasom-Inhibitoren, die als Zweitlinientherapie zugelassen sind, sind Carfilzomib und Ixazomib. Darüber hinaus kommen monoklonale Antikörper wie Elotuzumab oder Daratumumab zum Einsatz.
Eine weitere in therapierefraktären Verläufen zunehmend eingesetzte Substanz ist Arsen-Trioxid.
9.2. Knochenmarkstransplantation
Bei jüngeren Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation von peripheren Blutstammzellen oder aus dem Knochenmark vorgenommen werden. Diese ist jedoch an eine myeloablative Hochdosis-Chemotherapie geknüpft, welche jedoch Risiken mit sich bringt und deshalb vor allem bei jüngeren Patienten ohne Komorbidität empfohlen wird. Die Ergebnisse bei jungen Patienten sind der alleinigen Chemotherapie überlegen.
Vor der Entnahme der Stammzellen wird eine Induktionstherapie, z.B. mit Dexamethason, Lenalidomid und Bortezomib (VRD-Schema) vorgenommen. Nach der Entnahme erfolgt die hoch dosierte Gabe von Melphalan (200 mg/m2 KOF), um die monoklonalen Plasmazellen so weit wie möglich zu dezimieren. Die anschließende Stammzelltransplantation dient der Wiederherstellung der Hämatopoese. Als Erhaltungstherapie kann Bortezomib oder Lenalidomid gegeben werden.
Eine Therapiemöglichkeit im Rezidiv bei geeigneten Patienten ist die allogene Stammzelltransplantation aus einer histokompatiblen Knochenmark- bzw. Blutstammzellspende. Die Rezidivquote ist hierbei deutlich niedriger, das transplantationsassoziierte Risiko jedoch wesentlich höher als bei der autologen Stammzelltransplantation.
9.3. Weitere therapeutische Aspekte
Zur Verlangsamung und Abschwächung der Osteolysen sollten Myelompatienten frühzeitig eine osteoprotektive Begleittherapie erhalten. Dazu wird eine monatliche Infusion von Bisphosphonaten, wie z.B. Zoledronat oder Pamidronat durchgeführt. Eine vergleichbare Wirksamkeit hat die Behandlung mit dem Anti-RANKL-Antikörper Denosumab.[3] Dieser wird alle vier Wochen als subkutane Injektion appliziert. Unabhängig vom verabreichten Wirkstoff sollte eine Substitution von Calcium und Vitamin D3 in Erwägung gezogen werden, da die jeweiligen Mangelzustände (insbesondere Hypokalzämien) mögliche Nebenwirkungen von sowohl Bisphosphonaten als auch Denosumab sind.
Bei absehbarer Frakturgefahr in einem osteolytischen Herd, können diese durch eine lokale Radiatio oder die prophylaktische operative stabilisierende Versorgung verhindert werden.
Komplikationen der Erkrankung wie die Hyperkalzämie und Hyperurikämie sollten effektiv medikamentös behandelt werden.
Auftretende Infektionen sollten möglichst frühzeitig durch adäquate Maßnahmen (Antibiotikum etc.) behandelt werden. Unter Umständen kann eine Substitution von IgG notwendig werden.
In diesem Zusammenhang sollte bei Diagnosestellung als beste Prophylaxe schwerwiegender Infektionen eine Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und das Grippevirus (Grippe-Schutzimpfung) erfolgen.
Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz kann eine Dialyse erforderlich machen. Schwerwiegende Anämien und Granulopenien müssen unter Umständen mit Erythropoetin bzw. G-CSF behandelt werden.
Siehe auch: MGUS
10. Quellen
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↑ Hillengass et al.:Whole-body computed tomography versus conventional skeletal survey in patients with multiple myeloma: a study of the International Myeloma Working Group Blood Cancer J., 2017
-
↑ Wörmann et al.:Multiples Myelom, Onkopedia Leitlinie Stand Mai 2018
-
↑ Raje et al.: Denosumab versus zoledronic acid in bone disease treatment of newly diagnosed multiple myeloma: an international, double-blind, double-dummy, randomised, controlled, phase 3 study Lancet Oncol, 2018
11. Weblinks
Stichworte: Lymphom, Monoklonale Gammopathie, Multiples Myelom, Plasmozytom
Fachgebiete: Hämatologie